复旦大学附属肿瘤医院徐近主任：哪些胰腺癌患者适合新辅助治疗？
12月18日，在复旦大学附属肿瘤医院、上海市胰腺肿瘤研究所举办的“胰腺肿瘤外科治疗学习班”上，复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科主任、胰腺肿瘤综合治疗部主任徐近做《可切除胰腺癌的新辅助和辅助治疗》的演讲。
哪些患者适合做新辅助治疗？
我们现在最大的焦点是哪些患者适合做新辅助治疗，我们更多的还是聚焦一些高危的人群，除去各种并发症的情况之外，新辅助治疗对高危患者来说更有意义。我们可以根据肿瘤标志物，根据 pet的代谢负荷，还有循环肿瘤细胞，包括一些新的ctDNA等来确定患者要不要去做新辅助治疗。
同时，新辅助治疗以后，术后做不做辅助治疗，它的效果还是有差异的。特别是对于一些神经有侵犯的患者，更加推荐去做术后辅助治疗，哪怕你新辅助治疗已经做得非常好了，切得很干净了，做术后辅助治疗仍然是被推荐的。
什么是胰腺癌的新辅助治疗？
胰腺癌的新辅助治疗包括新辅助化疗、新辅助放疗，以及新辅助的同步放化疗。目前免疫治疗的效果也越来越突出，部分患者会接受新辅助的免疫治疗。新辅助化疗主要是在手术治疗前，对于潜在可切除或相对局部晚期的患者先进行化疗，化疗之后根据化疗效果，使肿瘤相对获得控制或缩小之后，再进行手术。
对于有些患者，甚至在临床试验中会尝试新辅助的免疫治疗，即用PD-1这种药物进行新辅助治疗，目前在探索和实践当中。另外，有时会把新辅助化疗和新辅助放疗相结合，即新辅助的同步放化疗，在新辅助放疗的同时加上化疗药起到增敏的作用，也能达到相对更好的效果。
怎样判断新辅助治疗的受益？
对于可切除和临界可切除胰腺癌的新辅助治疗，尚存一些观念上的争议。
2016年NCCN指南第二版已经提出，所有临界可切除的患者均需进行新辅助治疗，但在临床实践中对这一点仍有争议。特别是在外科学界，部分学者认为即使不进行新辅助治疗也可以取得良好疗效，反之，如果新辅助治疗疗效不好反而可能耽误手术，从而影响预后。有日本学者将临界可切除根据解剖学层面又分为单纯静脉侵犯、静脉和动脉同时侵犯两种。单纯静脉侵犯属于局部进展阶段，使用或者不使用“新辅助治疗”的临床意义不大；同时侵犯静脉和动脉，此时患者处于系统性、全身性的进展阶段，这种情况下可选择新辅助治疗。
更多情况我们可能基于肿瘤生物学行为来确定是否对患者进行新辅助治疗，例如，NCCN指南对于可切除胰腺癌根据肿瘤标志物水平，CA19-9极高（Very High）推荐使用新辅助治疗，但具体指标数值没有明确规定。此外，根据体重明显下降、肿瘤体积较大、淋巴结肿大等情况均推荐使用新辅助治疗，但并无数值上的明确界限。我们中心所做的研究显示，一部分可切除的胰腺癌患者，如果是“三阳性”（CA19-9>1000 U/ml、CEA+、CA125+），即使做了根治性切除，其术后半年复发率仍可高达90%，说明这部分患者直接手术的效果不好，应进行新辅助治疗。此外，循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）的存在提示肿瘤有潜在的微转移，此时也需做新辅助治疗。另外，PET-CT相关的后台代谢负荷指标也有助于我们判断患者是否需新辅助治疗。
总之，患者是否需要新辅助治疗，除了常规按照解剖学分为可切除、临界可切除、局部进展和远处转移外，更多地加入一些生物学的因素，可能会帮助医生更好地去判断。
如何制定新辅助治疗方案？
对于确定进行新辅助治疗的患者，需综合考量多个因素制定个体化方案。指南中建议采取较强的新辅助治疗方案，吉西他滨联合白蛋白纳米粒紫杉醇（AG）方案、改良版FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、伊立替康和奥沙利铂）这两个方案是目前胰腺癌治疗中非常强的一线方案，用于新辅助治疗应首当其冲。
但在实际临床中，选择新辅助治疗方案时还需考虑一些问题。
①患者的体能状况。相关研究显示，胰腺癌的治疗更注重患者的体能状况，患者的体能状况与胰腺癌总体治疗的耐受性、治疗效果均相关。针对体能稍差患者，可考虑对新辅助治疗方案改良，例如：单药治疗，或者吉西他滨联合5-FU等较弱的化疗方案。
②胰腺癌患者中部分基因的表达情况。对于存在BRCA突变者，可选择铂类药物，例如：吉西他滨联合顺铂、FOLFIRINOX方案。
③肿瘤的硬度。超声弹性应变率比值（SR）可反映肿瘤的硬度。目前临床上广泛应用的上述两个新辅助治疗方案，疗效相似。因此，我们中心在前期也根据肿瘤的硬度进行新辅助治疗方案的选择，通过超声内镜检测SR，SR高者，说明肿瘤相对较硬，肿瘤间质成分较丰富，选择AG方案可能效果更好；SR低者，选择四药（FOLFIRINOX）方案。这两种情况下效果会有一些差别。此外，免疫因素、存在某些靶点也是新辅助治疗方案选择的参考依据。
如何评估新辅助治疗的效果？
新辅助治疗的效果评估以CT或磁共振（MRI）等影像学检查为主。结合CT，观察肿物和肠系膜上静脉，门静脉及肠系膜上动脉之间的关系。效果评价主要根据肿瘤有无退缩，血管生成有无减少。
随着近年来对胰腺癌的研究，产生了一些新观点。胰腺癌是间质非常丰富的器官，如果将整个肿瘤的体积记作100%，真正的肿瘤细胞占据的体积可能只有30%~40%，间质占据约60%~70%。在治疗过程中，即使化疗或新辅助治疗有效，肿瘤退缩也不会太大，相反可能由于纤维化的反应，造成越治疗肿瘤体积越大的假象。2020年9月Clinical Cancer Research上发表的一篇文献显示，纤维化反应可以反映患者进行新辅助治疗后的生存率。纤维化反应越多，新辅助治疗效果越好。
此外，新辅助治疗的效果评估还可参考其他因素，例如肿瘤标志物（“三阳性”标签，CA19-9的下降情况）、PET-CT等。PET-CT多用于诊断的指标，也可以作为疗效评估的指标，根据PET-CT的最大标准摄取值（SUVmax）、PET-CT显像中肿瘤代谢体积（MTV）和病灶糖酵解总量（TLG）等指标判定患者新辅助治疗是否有效果。2014年在Cancer cell上发表的一项动物模型研究发现，阻断Hedgehog的通路减少间质，理论上小鼠的生存期应该更长，但实际发现小鼠的生存预后反而更差，血管生成增多。这提示我们，通过MRI监测新辅助治疗后整个纤维化的反应，以及血管的改变情况，也可以评估新辅助治疗的效果。
因此，临床上评估新辅助治疗的效果，需结合影像学、肿瘤标志物等多个指标综合来看。
新辅助治疗的作用究竟在哪里？
新辅助治疗，首先可能有筛选的作用，筛选患者适用于哪种治疗方式。但我希望除了筛选以外，它可以做到更强的治疗，我们来探索一下术前做新辅助治疗究竟有没有价值。新辅助治疗其实不光是起筛选作用，它的治疗作用也是非常大的，术前做新辅助治疗比直接手术效果要好，但为什么我们没有建议所有患者在一线治疗中都去用新辅助治疗，它其实还存在一些问题，关键的问题是什么？我们目前在内科治疗方面还没有更好的方案，总体的有效率大概有一半左右；第二个做新辅助治疗，目前还需要穿刺，属于有创治疗，有的患者还会发生黄疸，需要做一些减黄的操作，在这一过程中可能会产生一些并发症，在一定程度上影响身体情况。
专家简介：
徐近 复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科主任，胰腺肿瘤综合治疗部主任，主任医师、博士生导师。
兼任：中国抗癌协会胰腺肿瘤整合康复专业委员会主任委员，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会常委，中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会常委，上海市抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员等。
荣誉成果：荣获上海市卫健委杰出青年医学人才、上海市职工优秀创新成果一等奖、上海市优秀发明金奖等荣誉。
擅长治疗：胰腺各种良恶性肿瘤的微创、开放手术，胰腺周围包括十二指肠、壶腹部、胆囊胆管、脾脏、后腹膜肿瘤的外科切除，胰腺癌和神经内分泌肿瘤的综合治疗等。